La chiesa ha origini alto-medioevali anche se nel 1117 ,essendo stata distrutta da un terremoto, durante la ricostruzione le furono inserite degli elementi tipici del periodo romanico.
Nel 1456 fu di nuovo danneggiata dal terremoto solo che questavolta i danni furono ingenti tanto che la chiesa in questo secolo non viene indicata tra le chiese e i conventi del paese di Guglionesi.
Solo nel XVIII secolo la chiesa fu ripristinata pur conservando esternamente le caratteristiche romaniche mentre all’interno vi furono inseriti componenti barocchi.
Durante i lavori la cripta medioevale venne sotterrata e venne riportata alla luce solo con il restauro del 1971-1972.
L’edificio e’ posato su un basamento molto visibile; la facciata e’ a salienti e si scinde in cinque archetti ciechi, con quattro capitelli ornati con motivi vegetali.
Le mura invece pronunciati distintamente da doppi archetti ciechi che ricordano quelli presenti sulla facciata.
Il portone d’ ingresso e’ inserito nell’arco centrale; nella lunetta presente nel portale stesso sono raffigurati un leone e un grifone al momento della sfida; tra i due animali, nella parte alta, e’ collocata una testa di toro.
La facciata esibisce anche un rosone evidenziato da una cornice composta da conci di pietra bianca e grigia.
Nella parte posteriore della chiesa si trova la torre campanaria.
La chiesa e’ divisa in tre navate e si conclude con tre absidi.
Le navate a loro volta sono divise da sei pilastri che sostengono archi a sesto acuto e presentano dei differenti ornamenti.
Sul primo pilastro e’inciso uno scudo con al centro un giglio, con molta probabilita’ e di derivazione angioina. sul secondo pilastro a destra e’ riprodotta una croce con dei segni di colore rosso.
Al presbiterio si accede dalla navata centrale per mezzo di un’ ampia scala; questo e’ rialzato rispetto alla zona riservata ai fedeli necessario a causa della presenza della cripta. 
A questa si ha accesso attraverso due gradinate collocate nelle navate laterali. quest’ambiente ha una pianta rettangolare con tre navate ed e’ coperto da una volta a crociera tenuta su da colonne poco elevate con capitelli medioevali.
Sull’altare maggiore si trova un dipinto datato del XVIII secolo effigiante San Nicola.
Un’altra tela di esclusivo rilievo e’ quella raffigurante la Madonna inserita tra le nuvole e circondata dagli angeli, pitturata tra il 1706 ed il 1708.
A Guglionesi e’ molto sentita la devozione per San Nicola di Bari nato in Licia, nell’attuale Turchia, nel 255 d.C. le fonti attestano che San Nicola da Laico, fu eletto nel 300 d.C. vescovo di Myra.
La sua notorieta’ era dovuta al fatto che egli era continuamente occupato a sostenere la giustizia e a difendere la fede ed il suo popolo.
A seguito di un evento miracoloso, San Nicola fu eletto protettore dei bambini; si racconta che egli abbia fatto tornare alla vita tre bambini, assassinati da un oste e posti in salamoia.
Intorno all’XI secolo la venerazione di questo Santo si diffuse anche nel resto del Molise e successivamente in tutta Europa.
Il 9 maggio del 1087 con l’arrivo delle reliquie da Myra a Bari, Guglionesi divenne una delle soste da parte dei pellegrini diretti a Bari.
Stando ad alcuni documenti contenuti nel codice di Tremiti, la chiesa di San Nicola a Guglionesi nel 1049 era di proprieta’ del monastero di Tremiti.
La chiesa viene catalogata tra quelle edificate dal Re Bove, che come pena per un reato di incesto fu condannato dal Papa a erigere in una sola notte sette chiese.
Il Re Bove per assolvere tale compito chiese aiuto a satana in cambio della propria anima.
All’ultimo istante il Re si penti’ e chiese aiuto a Dio.
Non si sa con precisione l'esito di questo racconto anche se due sono le ipotesi prese in considerazione: secondo la prima ipotesi Dio accolse il perdono del Re Bove, che visse il resto della su vita dedicandosi alle opere di carita’.
La seconda tesi dice che nel momento stesso in cui Re Bove chiese perdono, il diavolo fece crollare su di lui un macigno, in modo tale da impedire la costruzione dell’ultima chiesa.