Riguardo alle origini del nome di questo paese non ci sono notizie sicure, l’unica congettura di qualche serietà è quella che il nome derivi dalla presenza di un corso d’acqua, che nei linguaggi parlati primitivi era chiamato con la voce “can”.
Tale voce sarebbe sopravvissuta quale radice del nome del Comune.
La più antica notizia riguardo la storia di questo paese risale al 1011, data in cui fu stipulato un contratto con il quale l’allora vescovo di Boiano (Leone) donava al Monastero di Montecassino la chiesa di S. Andrea, sita appunto nell’agro di Cantalupo.
Da ciò si può dedurre che questo paese abbia avuto origine al declinare della dominazione longobarda. Durante questo periodo Cantalupo era compresa nella Contea d’Isernia ed era possedimento del Conte Berardo.
Verso la prima metà del XII secolo ci giungono notizie circa una divisione del paese in due parti, di cui una nelle mani di un certo Guglielmo di Pesco, e l’altra intestata a Raone di Cantalupo, in vita nel 1188. All’inizio della dominazione sveva, l’imperatore Arrigo VI concesse una quota del feudo di Cantalupo ai due fratelli Rinaldo e Fortebraccio Acquaviva.
Come appare chiaro dal discorso fin qui fatto, l’agro di Cantalupo in questi anni non fu mai feudo integro, ma spesso ripartito tra potenti famiglie.
Così, all’avvento di Carlo d’Angiò, il paese si ritrovava frammentato in tanti piccoli feudi di cui erano proprietari le famiglie dei d’Anna, dei Capuano, dei Santangelo, e dei Primerano. Durante il regno di Carlo II, cioè anteriormente al 1309, furono titolari del paese Gentile Cantalupo, Ottone de Letto e Fulco Roccafoglia, fino a quando, dal 1330 al 1381, il paese divenne possesso di Gualtiero di S. Agapito e da suo figlio Nicola.
Le notizie a questo punto diventano molto frammentarie e confuse fino alla seconda metà del XV secolo circa, quando Cantalupo fu dato in feudo a Berardo Gaspare d’Aquino, marchese di Pescara, che lo detenne fino al 1486. In tale data, infatti, divenne titolare del paese di Cantalupo Francesco de Bastariis, al quale successe il figlio Giuseppe nel 1522. Nel 1536 titolare del feudo divenne Dianora Sperandeo, la quale nello stesso anno vendette il feudo ad un certo Pirro Antonio di Costanzo, gentiluomo napoletano di buona famiglia.
Ad egli successe la sua vedova Eleonora, la quale fu costretta a cedere all’asta il feudo come ipoteca. Da questa asta risultò nuovo titolare del feudo Luigi della Marra. Costui, però, solo un anno più tardi vendette il feudo a Giulio Sanchez.
La famiglia Sanchez detenne il paese fino al 1574, data in cui Luigi Sanchez, figlio di Giulio, vendette il feudo di Cantalupo a Mario Carafa. Costui soltanto tre anni più tardi lo cedette a Scipione di Costanzo. Nel 1605 l’agro di Cantalupo, esposto in vendita dai creditori della casa di Costanzo, fu acquistato da Francesco di Pisa, che ne ebbe il dominio fino al 1618. In questa data il paese venne acquistato da Stefano Cattaneo, la cui discendenza detenne Cantalupo fino al 1650, data in cui il feudo entrò in possesso della gloriosa famiglia Di Gennaro. Cantalupo, terra sempre molisana durante tutta la sua storia, nel 1799 fu assegnato al Dipartimento del Sangro ed al Cantone di Baranello.
Nel 1807 il paese venne compreso nel Distretto d’Isernia, e nel Governo di Boiano.
Nel 1815 Cantalupo fu elevato a capoluogo di Circondario, con alle dipendenze i Comuni di Roccamandolfi, Macchiagodena, S. Angelo in Grotte e Castelpizzuto.
Tale circoscrizione rimase invariata fino al 1892, quando venne ampliato con l’aggiunta di Castelpetroso.